Farmakologi: Analgetik Antipiretik Antiinflamasi

Farmakologi: Analgetik Antipiretik Antiinflamasi

Secara umum obat-obatan yang termasuk ke dalam golongan analgetik, antipiretik dan antiinflamasi memiliki mekanisme farmakologi molekuler yang tidak jauh berbeda. Sehingga pembahasan terhadap obat-obatan ini selalu diulas bersama. Namun, perbedaan penggolongan obat ini didasarkan pada kekuatan atau afinitas serta dominan nya suatu obat bekerja sebagai analgetik, antipiretik atau antiinflamasi. Ketiga golongan obat ini memiliki risiko yang berbahaya yang tidak disadari oleh pasien. Oleh karena itu, tenaga kesehatan terutama apoteker memiliki peranan penting terhadap pemberian informasi terkait cara dan waktu penggunaan obat serta efek samping yang mungkin akan terjadi setelah mengkonsumsi obat. 

 a.    Analgetik

Analgetik adalah obat yang digunakan untuk meredakan rasa nyeri. Obat analgetik dibagi ke dalam dua kelompok, yaitu obat golongan opioid dan non opioid. Golongan opioid bekerja pada sistem saraf pusat sedangkan golongan non opioid bekerja di reseptor saraf perier dan sistem saraf pusat. Mayoritas efek samping obat golongan opioid adalah adiksi (ketergantungan). Golongan non opioid relatif lebih aman dan tidak menyebabkan ketergantungan namun biasanya hanya untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang saja.

Sebelum kita membahas tentang analgetik opioid dan non opioid, lebih dulu ulas kembali bagaimana nyeri terjadi dan apa penyebab nyeri sebenarnya. 

Nyeri

Nyeri merupakan sensasi subjektif yang tidak menyenangkan yang dirasakan seseorang disebabkan karena adanya cedera atau kerusakan pada tubuh. Nyeri ini disebabkan oleh rangsangan reseptor nyeri baik secara mekanik, kimiawi ataupun termal. Rangsangan ini diubah ke dalam bentuk impuls yang dihantarkan ke pusat nyeri di korteks otak lalu timbullah ambang nyeri. Impuls yang diterima di pusat nyeri, di kembalikan ke perifer dalam bentuk persepsi nyeri. Nah, oleh karena itu nyeri biasa terjadi di beberapa bagian perifer, yaitu otot (muscular). Secara kimiawi, nyeri bisa terjadi disebabkan oleh pelepasan beberapa mediator nyeri yang dapat berikatan dengan reseptor nyeri seperti bradikinin, serotonin, histamin dan prostaglandin.

Gambar 1. Mekanisme nyeri

   Analgetik opoid atau narkotik

Analgetik ini memiliki sifat seperti opium yang bekerja pada sistem saraf pusat dan umumnya memiliki efek ketergantungan. Analgetik ini bekerja pada reseptor mu(μ) dan afinitasnya lemah pada reseptor kappa dan delta opioid yang merupakan reseptor-reseptor nyeri. Beberapa obat yang termasuk ke dalam golongan opioid adalah tramadol, morfin, petidin, fentanil, codein, dionin, metadon. Mengkonsumsi obat-obatan ini akan menimbulkan rasa senang atau euphoria berlebihan sehingga menyebabkan adiksi terhadap pemakainya. Morfin dan petidin memiliki efek adiktif paling besar. Ketergantungan akan morfin biasanya diatasi dengan pemberian metadon untuk merehabilitasi secara perlahan ketergantungan akan obat. Golongan opioid merupakan obat golongan narkotika yang peredaran dan pemakaian nya sangat diawasi karena cenderung untuk disalahgunakan (drug abuse)

   Analgetik non opioid atau non narkotik atau perifer

Analgetik golongan ini tidak bekerja sentral sehingga tidak mempengaruhi reseptor opioid pada sistem susunan saraf pusat yang menyebabkan ketergantungan. Namun efek samping lain yang tidak kalah berbahaya dari penggunaan golongan obat ini yaitu kerusakan lambung, gangguan kardiovaskular, kerusakan hati dan ginjal dan kerusakan kulit. Beberapa obat yang dikategorikan sebagai obat non opioid yaitu metampiron, ibuprofen, asam mefenamat, aspirin, paracetamol. Obat-obat tersebut juga termasuk ke dalam golongan obat antiinflamasi non steroid (AINS). Penjelasan mengenai AINS akan dibicarakan pada bab antiinflamasi. 

Sebelum kita mengulas tentang antipiretik, kita akan mengingat kembali mengenai demam, penyebab dan mekanisme terjadinya demam. 

Demam

Demam adalah kenaikan suhu tubuh di atas normal yang bila diukur pada rektal >38°C dan diukur pada oral >37,8°C. Demam merupakan gejala bukan penyakit dan merupakan respon normal tubuh terhadap adanya infeksi mikroorganisme. Demam mengacu pada peningkatan suhu tubuh yang berhubungan langsung dengan tingkat sitokin pirogen (antibodi) yang diproduksi untuk mengatasi berbagai rangsangan, misalnya terhadap toksin bakteri, peradangan dan rangsangan pirogenik lain. Bila produksi sitokin pirogen secara sistemik masih dalam batas yang dapat ditoleransi maka efeknya akan menguntungkan tubuh secara keseluruhan, tetapi bila telah melampaui batas kritis tertentu maka sitokin ini membahayakan tubuh.

Batas kritis sitokin pirogen sistemik tersebut sejauh ini belum diketahui. Sebagai respon terhadap rangsangan pirogenik, maka monosit, makrofag, dan sel - sel Kupffer mengeluarkan suatu zat kimia yang dikenal sebagai pirogen endogen IL-1 (interleukin 1), TNF α (Tumor Necrosis Factor α ), IL-6 (interleukin 6) dan INF (interferon) yang bekerja pada pusat  termoregulasi hipotalamus untuk meningkatkan patokan termostat. Hipotalamus mempertahankan suhu di titik patokan yang baru dan bukan di suhu normal. Sebagai contoh, pirogen endogen meningkatkan titik patokan menjadi 38,9° C, hipotalamus merasa bahwa suhu normal prademam sebesar 37° C terlalu dingin, dan organ ini memicu mekanisme -mekanisme respon dingin untuk meningkatkan suhu tubuh (Ganong, 2002).

Respon sitokin akan menyebabkan sintesa prostaglandin pada sistem saraf pusat tingkat OVLT (Organum Varculosum Laminae Terminalis), terutama prostaglandin E2 melalui metabolisme asam arakidonat jalur COX-2 (siklooksigenase 2) dan menimbulkan peningkatan suhu tubuh terutama demam. Mekanisme demam dapat juga terjadi melalui jalur non prostaglandin melalui sinyal aferen nervus vagus yang dimediasi oleh produk lokal MIP-1 (machrophage inflammatory protein - 1) ini tidak dapat dihambat oleh antipiretik.

Menggigil merupakan suatu respon alamiah saat terjadi demam. Keadaan ini disebabkan karena suhu tubuh yang lebih tinggi dibandingkan suhu lingkugan sehingga proses ini mempercepat proses pengeluaran panas.

                             Gambar 2. Patofisiologi Demam

b.   Antipiretik

Antipiretik adalah obat yang berkhasiat menurunkan suhu tubuh, dari suhu yang tinggi mejadi kembali normal. Obat-obat antipiretik juga menekan gejala-gejala yang biasanya menyertai demam seperti mialgia, kedinginan, nyeri kepala dan lain-lain. Antipiretik yang banyak digunakan dan dianjurkan adalah parasetamol. Obat ini merupakan protipe dari antipiretik yang telah banyak beredar dan dikonsumsi sekarang ini.

   Paracetamol

Paracetamol (asetaminofen) merupakan metabolit fenasetin dengan efek antipiretik yang sama dan telah digunakan sejak tahun 1893. Efek anti inflamasi paracetamol hampir tidak ada. Asetaminofen di Indonesia lebih dikenal dengan nama paracetamol dan tersedia sebagai obat bebas. Paracetamol menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga berdasarkan efek sentral. Obat ini merupakan penghambat prostaglandin yang lemah sehingga efek samping iritatif terhadap lambung tidak terlihat pada penggunaan obat ini.

Mekanisme kerja yang sebenarnya dari paracetamol masih menjadi bahan perdebatan. Paracetamol menghambat produksi prostaglandin (senyawa penyebab inflamasi), namun paracetamol hanya sedikit memiliki khasiat antiinflamasi. Telah dibuktikan bahwa parasetamol mampu mengurangi bentuk teroksidasi enzim siklooksigenase (COX). Paracetamol juga bekerja pada pusat pengaturan suhu pada otak. Tetapi mekanisme secara spesifik belum diketahui.

Paracetamol tidak berefek sebagai antiinflamasi, tetapi lebih sebagai analgesik dan antipiretik. Ternyata, selain COX-1 dan COX-2, ada pula COX-3. Beberapa peneliti menyatakan bahwa COX-3 adalah varian dari COX-1, yang terdistribusi di sistem saraf pusat. Dengan penghambatan terhadap COX-3 di otak/sistem saraf pusat, maka efeknya lebih terpusat dan tidak menyebabkan gangguan pada lambung. Maka buat mereka yang punya gangguan lambung, parasetamol adalah pilihan yang aman.

Penulis pernah baca tapi lupa sumbernya bahwa paracetamol bekerja pada COX-3 yang kadar endeperoksida rendah. Berbeda hal nya dengan antiinflamasi lain yang bekerja pada COX-1 dan COX-2 dengan kadar endoperoksida tinggi. Penulis menduga bahwa paracetamol tidak cukup kuat berada pada kondisi tersebut sehingga zat aktif paracetamol beralih menuju cox-3 di hipotalamus sebagai pusat pengatur suhu tubuh. 

       Nah, kita akan membahas tentang obat-obat antiinflamasi namun sebelumnya kita ulas kembali mengenai defenisi inflamasi, penyebab dan bagaimana inflamasi terjadi. 

Inflamasi

Inflamasi merupakan respon protektif setempat yang ditimbulkan oleh adanya cedera atau kerusakan jaringan dengan gejala yang sudah dikenal yaitu rubor (kemerahan), kalor (panas), dolor (rasa sakit), tumor (bengkak) dan fungsiolaesa (kehilangan fungsi). Selama berlangsungnya respon inflamasi banyak mediator kimiawi yang dilepaskan secara lokal antara lain histamin, 5-hidroksitriptamin (5HT), faktor kemotaktik, bradikinin, leukotrien dan prostaglandin (PG).

Enzim pertama dalam jalur pembentukan prostaglandin adalah prostaglandin G/H sintetase, atau yang dikenal dengan nama siklooksigenase (COX). Enzim ini mengubah asam arakidonat (AA) menjadi Prostaglandin G₂ (PGG₂) dan Prostaglandin H₂ (PGH₂), yang akan diubah menjadi tromboksan A2 (TXA₂) dan bentuk prostaglandin lainnya.

Terdapat dua bentuk isomer COX, COX-1 dan COX-2. COX-1 dapat ditemukan dalam kebanyakan sel dan jaringan normal, sedangkan sitokin dan mediator inflamasi yang menyertai inflamasi menginduksi produksi COX-2. COX-1 lebih banyak diekspresikan, khususnya dalam sel epitel lambung dan merupakan sumber terbanyak dari pembentukan prostaglandin sebagai gastroprotektif. Dalam ulasan ini tidak dibahas bagaimana biosintesis prostaglandin secara lengkap, untuk memahami bagaiman fisiologi terhadap jalur sintesa prostaglandin dan fungsi dari derivate prostaglanding dapat dilihat pada                        

http://memecece-memecece.blogspot.co.id/2013/05/prostaglandin.html  

Obat antiinflamasi dibagi dalam dua golongan yaitu obat antiinflamasi steroid dan non steroid (NSAID). Kedua golongan obat ini memiliki mekanisme kerja yang berbeda dan efek samping yang beragam pula. 

Golongan steroid

    Obat ini merupakan antiinflamasi dengan afinitas yang sangat kuat. Obat ini menghambat enzim phospholipase A2 sehingga tidak terbentuk asam arakidonat. Jika asam arakidonat tidak terbentuk dengan kata lain derivat prostaglandin tidak akan terbentuk. Namun, obat anti inflamasi golongan ini tidak boleh digunakan seenaknya. Efek samping dari penggunaan obat ini sangat besar. Obat ini menyebabkan moon face, hipertensi, osteoporosis, diabetes mellitus, Selain itu penggunaan steroid jangka panjang juga bisa mempengaruhi homeostasis tubuh karena ini pengaruh ke HPA (Hypothalamus – Pituitary – Adrenal Axis). Obat ini akan meningkatkan jumlah steroid di dalam tubuh yang sering dikaitkan dengan cushing syndrome. Golongan obat ini merupakan obat yang dibatasi penggunaan nya (automatic stop order) dengan jangka waktu sependek mungkin dan setelah selesai penggunaan nya dilakukan tappering dose.

Penggunaan kortikosteroid jangka panjang menyebabkan banyak gejala lain seperti kandidiasis oral yang dipicu oleh berlebihnya kadar steroid di dalam tubuh. Kortikosteroid juga selalu dikaitkan dengan osteoporosis, obat ini mempengaruhi metabolisme kalsium dengan cara menurunkan penyerapan kalsium pada saluran pencernaan dan membuang kalsium melalui ginjal. Selain itu kortikosteroid juga menurunkan produksi hormon reproduksi steroid dan tentunya hipogonadisme sendiri juga dapat memacu meningkatnya proses resorpsi tulang. Terdapat pula efek samping miopati pada penggunaan kortikosteroid, hal ini menyebabkan kelemahan otot dan menjadi salah satu faktor meningkatnya risiko jatuh dan patah tulang. Selain itu, obat ini juga memicu terjadinya diabetes mellitus. Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme glukosa dengan dua mekanisme, yaitu dengan mengurangi penggunaan glukosa oleh sel dan juga meningkatkan produksi glukosa oleh hepar. Glukokortikoid mengacaukan metabolisme glukosa di hati dengan meningkatkan produksi glukosa basal, serta pada jaringan adiposa dan tulang dengan resistensi insulin sehingga menurunkan penggunaan glukosa. kortikosteroid mengurangi sensitivitas insulin dan menyebabkan kerusakan sel β pankreas melalui reseptor glukokortikoid pada sel β pankreas. kortikosteroid juga menyebabkan gangguan pengambilan dan metabolisme glukosa di sel β melalui aksi genomik yang menyebabkan penurunan efikasi ion Ca2+ sitoplasma pada proses eksositosis insulin

Contoh golongan obat ini adalah dexametason, prednison, hidrokortison, betametason dan metilprednisolon. 

Golongan NSAID (Non Steroid Anti Inflammatory Drug)

Obat golongan ini merupakan obat antiinflamasi yang umum digunakan dan sebagian dapat dibeli secara bebas. Obat ini dibagi kedalam dua golongan yang bekerja secara non selektif (NSAID non selektif) dan selektif (NSAID selektif) terhadap enzim sikoloksigenase yang menghasilkan beberapa mediator seperti prostaglandin, tomboksan dan prostasiklin.

NSAID non selektif
Beberapa obat dari golongan NSAID non selektif yaitu aspirin, natrium diklofenak, ibuprofen, asam mefenamat, indometasin. Paracetamol juga termasuk kedalam kelompok NSAID non selektif walaupun memiliki daya antiinflamasi lemah. Cara kerjanya berbeda dengan golongan steroid. Obat golongan NSAID menghambat enzim siklooksigenase sehingga tidak terbentuk prostaglandin dan tromboksan. Potensinya lebih kecil daripada golongan steroid namun ada juga efek sampingnya yang harus diwaspadai.     

• Risiko gangguan kardiovaskular

NSAID bekerja secara non selektif dengan menghambat prostaglandin. Telah diketahui bahwa prostaglandin merupakan vasodilator pembuluh darah. Artinya, jika sintesa prostaglandin secara terus menerus dihambat maka akan terjadi vasokontriksi yang akan menyebabkan penyempetin pembuluh darah yang berakibat pada fisiologi kardiovaskular seperti peningkatan tekanan darah dan denyut jantung. 

•   Meningkatkan risiko kekambuhan asma

Karena jalur siklooksigenase dihambat, metabolisme jalur lipooksigenase menjadi meningkat dan produksi leukotrien meningkat. Leukotrien sendiri merupakan mediator inflamasi yang bekerja sebagai bronkokontriksi. NSAID non selektif yang telah terbukti menyebabkan kekamubuhan asma yaitu aspirin, ibuprofen, naproken. 

•   Pendarahan

Tromboksan (TXA) secara tidak langsung dihambat oleh adanya penghambatan enzim COX-1 karena pemberian NSAID non selektif sehingga viskositas darah menjadi lebih encer dan tidak ada yang bertugas untuk membekukan darah. Obat ini dikontraindikasikan bagi anak-anak dengan Sindrom Reye.  

•   Gagal ginjal dan tukak lambung

Golongan NSAID non selektif menghambat kerja enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 merupakan enzim normal yang vital untuk proteksi lambung dan ginjal. obat ini menghambat sintesa prostaglandin yang berfungsi melindungi lambung dan ginjal sehingga obat ini dikatakan gastrotoksik dan nefrotoksik. Ketorolac termasuk obat yang paling umum menyebabkan efek samping ini. 

Karena sifat non selektif dari NSAID telah diciptakan obat antinflamsi NSAID selektif yang bekerja sebagai COX-2 inhibitor (Celecoxib, Rofecoxib). Awalnya obat golongan ini mendapat respon yang baik dikarenakan sangat baik dalam mencegah risiko terjadinya perdarahan dan tukak lambung serta gagal ginjal. Namun, akhir-akhir ini FDA menarik peredaran obat-obatan golongan ini. Telah ditelusuri obat ini meningkatkan risiko terjadinya gangguan kardiovaskular yang lebih parah dibandingkan pemberian NSAID non selektif.

Kenapa ? COX-2 inhibitor tidak menghambat pembentukan tromboksan yang dikatalisasi oleh COX-1. Tromboksan  akan mengaktivasi platelet-platelet darah. Aktivasi ini kemudian memicu agregasi (penggumpalan) darah. Nah, jika ada penggumpalan darah biasanya tekanan darah naik karena terjadi penyumbatan pembuluh. Kondisi ini lambat laun akan memicu terjadinya jantung koroner dan gangguan kardiovaskular lain. 

Gambar 3. Mekanisme kerja antiinflamasi pada jalur sintesa fosfolipid 

Pemilihan yang tepat terhadap obat analgetik, antipiretik dan antiinflamasi merupakan langkah utama dalam mencegah terjadinya kesalahan pengobatan (medication error). Ketiga gologan obat ini merupakan palliative care, yang berarti hanya digunakan pada saat gejala timbul dan dapat dihentikan apabila tidak merasa sakit lagi. Penyalahgunaan dan ketidakpahaman dari pasien menyebabkan meningkatnya berbagai risiko komplikasi penyakit karena penggunaan obat-obatan ini.

Right Decision Right Therapy