RASIONALITAS PENGGUNAAN OBAT ANTIPLATELET: BENEFIT AND RISK

RASIONALITAS PENGGUNAAN OBAT ANTIPLATELET PADA STROKE ISKEMIK

 "BENEFIT AND RISK"

Aterosklerosis adalah suatu proses yang menyebabkan perubahan pada struktur tunika intima dan tunika media dari pembuluh darah yang berukuran besar dan sedang. Diawali dengan adanya abnormalitas endotelial dan terbentuknya plak aterosklerosis. Trombosis merupakan komplikasi utama dari aterosklerosis yang menyebabkan aktivasi platelet dan agregasi yang berkembang dari plak aterosklerosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik. 

Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis aterotrombosis dan stroke. Penelitian-penelitian terhadap stroke menekankan pada pendekatan strategi obat-obatan baru, operasi dan intervensi yang bertujuan mengurangi perluasan sekaligus mempengaruhi morbiditas dan mortalitasnya.

Platelet merupakan hal yang biasa yang terdapat dalam tubuh manusia. Platelet berasal dari megakariosit, yang merupakan bagian dari sel sumsum tulang. Agregasi platelet adalah salah satu bagian dari sistem koagulasi, dengan melakukan perbaikan pada sistem yang rusak. Sebagai contoh yang lebih spesifik ketika endotelium di pembuluh darah mengalami kerusakan, akan terjadinya aktivasi platelet sebagai bentuk tubuh dalam melakukan homeostatisnya.

Dalam keadaan normal, endotel dapat menghambat terjadinya aktivasi platelet salah satunya dengan memproduksi endotel-ADPase yang mencegah terbentuknya ADP (Adenosine diphosphate). Selain itu endotel juga memproduksi semacam protein yang disebut faktor von Willebrand (vWF), yang dapat diketegorikan sebagai salah satu agen platelet. vWF disekresi ke dalam plasma dan disimpan dalam sel endotel dalam keadaan normal. Ketika tejadi kerusakan, contohnya adanya luka pada lapisan endotel, maka agen platelet seperti vWF akan diaktifkan utnuk berkumpul dan menutup luka tersebut.

Platelet dalam jumlah yang kecil dapat menyebabkan pendarahan yang berlebihan, akan tetapi jika platelet dalam jumlah yang besar, dapat menyebabkan pembentukan blood clot yang dapat menutup aliran pembuluh darah. Terutama pada penyakit jantung koroner, dimana sebelumnya telah terjadi penyempitan pembuluh darah, kemudian terjadi luka atau kerusakan sehingga adanya aktivasi platelet yang dapat menyebabkan kematian karena jantung mengalami kekurangan oksigen.

Aktivasi platelet memulai jalur asam arakidonat untuk menghasilkan TXA₂. TXA2 terlibat dalam mengaktifkan trombosit lain dan pembentukannya dihambat oleh inhibitor COX, seperti aspirin. Agregasi platelet merupakan bentuk hubungan dari fibrinogen dan faktor von Willebrand (vWF). Reseptor agregasi platelet yang paling banyak adalah glikoprotein IIb / IIIa (gpIIb / IIIa), fibronektin, vitronektin, thrombospondin, dan (vWF). Adapula beberapa reseptor lainnya termasuk GPIB-V-IX kompleks (vWF) dan GPVI (kolagen). Platelet diaktifkan melalui glikoprotein (GP) Ia, dengan kolagen yang terpapar hasil dari kerusakan endotel. Platelet manusia memiliki tiga jenis reseptor P2: P2X (1), P2Y (1) dan P2Y (12).

Agregasi platelet dirangsang oleh ADP, tromboksan, dan α2 reseptor-aktivasi, tetapi dihambat oleh produk-produk inflamasi lainnya seperti PGI₂ dan PGD₂. Bekuan darah hanya solusi sementara untuk menghentikan pendarahan, perbaikan jaringan itu sendiri sebenarnya yang dibutuhkan. Agregat dari platelet membantu proses ini dengan mensekresi bahan kimia yang mencetuskan invasi fibroblas dari jaringan ikat di sekitar daerah yang terluka sehingga dapat menyembuhkan luka.

Antiplatelet adalah obat-obat yang menurunkan agregasi platelet dan menghambat pembentukan thrombus di sirkulasi arteri. Obat golongan antiplatelet diindikasikan pada semua penderita yang baru pertama kali menderita transient ischemic attack (TIA) dan stroke untuk mengurangi resiko berulangnya kejadian stroke. Aspirin, ticlopidine, clopidogrel dan dipyridamole merupakan obat-obat antiplatelet yang efektif digunakan pada penderita yang telah mengalami TIA dan stroke.

Empat obat antiplatelet yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai pencegah kejadian vaskular pada penderita TIA dan stroke yaitu aspirin, kombinasi aspirin dan extended-release dipyridamole (ER-Dipyridamole), clopidogrel dan tiklopidin. Tiga obat baru golongan antiplatelet yang baru diinvestigasi memiliki potensi efektifitas sebagai prevensi sekunder stroke yaitu triflusal, cilostazol dan sarpogrelate. Cilostazol telah diakui oleh FDA untuk pengobatan intermittent claudication dan selanjutnya berkembang sebagai pengobatan stroke. 

 

 Gambar 1. Mekanisme kerja obat antiplatelet

 

Aspirin (COX Inhibitor)

Aspirin menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA₂) di dalam trombosit pada prostasiklin (PGI₂) di pembuluh darah dengan menghambat secara irreversible enzim sikloksigenase (akan tetapi siklooksigenase dapat dibentuk kembali oleh sel endotel). Penghambat enzim siklooksigenase terjadi karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut. Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA₂, sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit. Sebagai antiplatelet dosis efektif aspirin 80-320 mg per hari. Dosis lebih tinggi selain meningkatkan toksisitas (terutama perdarahan), juga menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA₂ juga menghambat pembentukan prostasiklin.

Clopidogrel (ADP Receptor Antagonist)

Obat ini sangat mirip dengan tiklopidin dan nampaknya lebih jarang menyebabkan trombositopenia dan leukopenia dibandingkan dengan tiklopidin, clopidrogel merupakan prodrug dengan mula kerja lambat. Dosis umumnya 75mg/hari dengan atau tanpa dosis muat 300 mg.

Clopidogrel, suatu antagonis reseptor ADP adalah sebuah obat yang membutuhkan oksidasi oleh hepatic cytochrome P450 (CYP450) untuk menjadi metabolit aktif. ADP berikatan dengan trombosit melalui reseptor P2Y1, P2Y12, dan P2X1. Reseptor P2X1 tidak memainkan peranan yang penting dalam aktivasi trombosit. Hanya sebagian kecil clopidogrel yang mengalami proses oksidasi oleh CYP450, sebagian besar terhidrolasi oleh esterase menjadi turunan asam karboksilat yang tidak aktif. CYP3A4 dan CYP3A5 adalah enzim-enzim yang bertanggung jawab terhadap oksidasi cincin thiopene clopidogrel menjadi 2-oxoclopidogrel yang selanjutnya menjadi karboksil dan grup thiol. Bentuk yang terakhir ini membentuk jembatan disulfida dengan residu sistein ekstraseluler yang berlokasi di reseptor ADP P2Y12 yang berada di permukaan trombosit dan menyebabkan blokade ireversibel ADP. 

Tiklopidin (ADP Receptor Antagonist)

Obat ini merupakan derivat thienopiridine yang akan menghambat agregasi platelet  dengan   adenosin diphospate dan penurunan konsentrasi dari trombin, kolagen,  tromboksan A2 dan faktor aktivasi platelet. Selain itu akan menurunkan viskositas darah karena penurunan fibrinogen dalam darah dan meningkatkan deformaboliti sel darah merah. 

Dipirimadol (Inhibitor Fosfodiesterase)

Dipiridamol merupakan obat yang memiliki mekanisme kerja sama dengan cilostazol. Dipiridamol menghambat platelet enzim phosphodiesterase, menyebabkan peningkatan putaran AMP (5’AMP) dengan potentiasi dari tindakan PGI₂ dan menghambat TXA2. Dosis obat 300 – 600 mg sehari dalam dosis terbagi. 

Inhibitor Reseptor Glikoprotein IIb/IIIa

Reseptor glikoprotein IIb/IIIa yang diaktivasi akan berikatan dengan fibrinogen dan membentuk rantai dengan trombosit yang diaktivitasi dan dengan demikian terjadilah trombus. Jadi berbeda dengan obat anti-trombosit lain yang hanya bekerja pada sebagian dari berbagai tahapan terjadinya agregasi trombosit, inhibitor glikoprotein IIb/IIIa bekerja pada tahapan akhir adhesi, aktivitas, dan agregasi trombosit. Tiga kelompok terpenting obat golongan ini adalah murinehuman chimeric antibiodies (abxicimab), peptida sintetik (eptifibatide), dan nonpeptida sintetik (trifiban dan lamifiban).

ANTIPLATELET PADA STROKE ISKEMIK

Pada penulisan artikel ini mengacu kepada manajemen stroke yang ditunjukkan oleh The Quality Standards Subcommittee (QSS) and the Therapeutics and Technology Assessment (TTA) Subcommittee of the American Academy of Neurology, and the Stroke Council and Science Advisory and Coordinating Committee (SACC) of the American Heart Association. Pedoman tersebut mengajukan pertanyaan pertanyaan kunci untuk menjawab efektivitas penggunaan antiplatelet pada stroke iskemik.

Apakah antiplatelet mengurangi mortalitas dan morbiditas pada stroke iskemik ?

Sulit untuk membandingkan mortalitas dan morbiditas dari stroke iskemik karena setiap pasien memiliki skala hasil yang berbeda. Dua studi prospektif secara acak, uji coba pemberian aspirin 300 mg dalam 48 jam onset stroke dan pemberian placebo pada kelompok kontrol terhadap 21.106 pasien. Aspirin mengurangi tingkat kematian dini sebesar (3,3% menjadi 3,9%; p = 0,04). Lalu, The International Stroke Trial (IST) mengacak 19,436 (kelas II) pasien dengan onset stroke 24 jam untuk pengobatan dengan aspirin 325 mg, heparin subkutan dalam 2 rejimen dosis yang berbeda, aspirin dengan heparin, dan plasebo. Studi ini menemukan bahwa terapi aspirin mengurangi risiko kekambuhan stroke (Flores et all 2011).

Apakah antiplatelet mengurangi rekurensi dari stroke ?

Meskipun pemberian agen anti agregasi trombosit diberikan pada onset akut stroke iskemik tidak mengurangi kerusakan dari neurologis, antiplatelet dapat berguna dalam mencegah rekurensi stroke. Hasil sebuah studi dari CAST menunjukkan bahwa aspirin menurunkan risiko stroke iskemik berulang dari 2,1% menjadi 1,6%, namun risiko dari semua rekurensi stroke (hemoragik atau iskemik) tidak secara signifikan berkurang. Demikian pula, IST menyatakan bahwa aspirin secara signifikan mengurangi tingkat rekurensi stroke iskemik dari 3,9% menjadi 2,8%.

Apakah terdapat risiko perdarahan yang berhubungan dengan pemberian agen antiplatelet?

Aspirin meningkatkan risiko perdarahan sistemik dan SSP. CAST, risiko perdarahan yang cukup besar memerlukan transfusi atau perdarahan sistemik fatal 0,8% pada pasien yang diobati dengan aspirin vs 0,6% pada pasien yang dirawat tidak diterapi dengan aspirin (p = 0,02. Jika seorang pasien dikontraindikasikan menggunakan aspirin, agen lain seperti clopidogrel, tiklopidin atau cilostazol dapat dipertimbangkan. Secara umum, agen antiplatelet menyebabkan risiko perdarahan terhadap gastrointestinal dan otak. Oleh karena itu, penentuan obat yang tepat sangat penting dalam hal ini dengan mempertimbangkan rasio manfaat dan risiko.

Apakah kombinasi antiplatelet memiliki manfaat?

Studi yang dilakukan Bhatt (2006) menyimpulkan pemberian kombinasi clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan lebih efektif dibandingkan dengan penggunanaan aspirin secara tunggal dalam mengurangi kejadian infark miokard, stroke dan faktor resiko kardiovaskular lainnya

Penentuan regimen terapi obat tunggal maupun kombinasi bergantung pada tingkatan stroke maupun penyakit penyerta. Setiap golongan obat antiplatelet memiliki efektivitas serta manfaat dan risiko yang berbeda-berbeda terhadap keberhasilan terapi.

Berdasarkan Consumer Report Health (2012), penggunaan antiplatelet didasari pada efektivitas , efek samping, biaya yang dapat diklasifikasikan yaitu:

·   Aspirin plus Clopidogrel, diberikan jika pasien didiagnosa mengalami sindrom koroner akut (angina nonstabil), serangan jantung dan penanaman katup jantung.

·   Clopidogrel tunggal, diberikan jika pasien dikontraindikasikan menggunakan aspirin dan didiagnosa mengalami sindrom koroner akut dan penanaman katup jantung.

·   Aspirin, Aspirin plus extended dipirimadol atau clopidogrel, diberikan jika pasien mengalami stroke atau mini stroke (TIA)

·   Aspirin, diberikan jika pasien mengalami penyakit arterti perifer.

 

 Aspirin merupakan terapi yang paling direkomendasikan dari segi efektivitas maupun farmakoekonomi. Penggunaan obat ini mencegah terjadinya stroke berulang dan kejadian serangan jantung namun efek samping perdarahan yang sangat hebat menjadi pertimbangan terhadap penggunaan obat ini bagi pasien-pasien dengan riwayat perdarahan. Penelitian lain menyatakan pemberian aspirin plus extended dipirimadol paling efektif dalam mencegah terjadinya stroke sekunder dibandingkan pemberian aspirin tunggal maupun clopidogrel tunggal. 

Setiap regimen pengobatan memiliki drug related problem (DRP), namun sebagai seorang  farmasi klinis adalah bagaimana untuk meminimalkan risiko masalah terkait obat yang mungkin akan terjadi dan memaksimalkan pengobatan berdasarkan efektivitas, keamanan dan sudut pandang biaya (farmakoekonomi.

 Right Decision Right Therapy