RISK AND BENEFIT

NEBIVOLOL : ANTIHIPERTENSI (Beta Blocker) Generasi III

Hipertensi merupakan silent killer karena menyebabkan komplikasi pada organ-organ vital tanpa disadari penderita. Beta blocker merupakan pilihan obat yang aman dan efektif sebagai langkah awal terapi hipertensi. Namun, berdasarkan pedoman dari JNC 8 saat ini dikatakan bahwa beta blocker tidak sesuai digunakan sebagai first line therapy karena komplikasi yang ditimbulkan. Dalam Review kali ini akan membahas terkait Nebivolol sebagai beta blocker terbaru generasi III.

Data statitik riskesdas tahun 2013 menyatakan 25,8% penduduk indonesia diatas 18 tahun mengidap hipertensi. Dengan kata lain, ¼ lebih penduduk indonesia cenderung memiliki tekanan darah di atas rata-rata. Beta blocker memang bukanlah sebagai lini pertama untuk terapi hipertensi namun obat golongan ini terutama beta blocker selectif merupakan alternatif yang lebih aman untuk pasien dengan komplikasi COPD, asma, diabetes dan penyakit jaringan perifer.

Nebivolol merupakan beta bloker generasi III yang bersifat sangat selektif terhadap reseptor β1-adrenergic dan mempunyai kemampuan sebagai vasodilator secara langsung. Nebivolol juga tidak mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan lipid.

Nebivolol adalah derivat dari propanolol yang mempunyai struktur D- dan L-isomer. Strukutur D-isomer dari nebivolol yang mempunyai hubungan dengan sifatnya sebagai selective β1-blocking dan mild vasodilator. Sedangkan L-isomer berperan menstimulasi β3-receptor yang akan mengaktifkan eNOS sehingga terjadi pelepasan nitric oxide. Nitric oxide yang tersebar pada sel otot polos pembuluh darah mengaktifkan guanylil cyclase. Guanylil cyclase yang sudah aktif kemudian mengubah guanosine triphosphate (GTP) menjadi cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP selanjutnya menyebabkan pelepasan ion kalsium pada sitoplasma ke reticulum sarkoplasma. Lepasnya ion kalsium ini akan menimbulkan relaksasi pada elemen kontraktil dan dilatasi pembuluh darah. 

Mekanisme Nebivolol via nitric oxide

Beta-blocker sudah terbukti memiliki kemampuan dalam meningkatkan fungsi ventrikel setelah penggunaan dalam jangka waktu lama. Sedangkan nebivolol, mempunyai efek dalam meningkatkan fungsi ventrikel walaupun dalam jangka waktu pendek. Nebivolol juga dapat meningkatkan peak filling rate dan compliance ventrikel kiri, hal ini disebabkan karena vasodilatasi pembuluh darah perifer dan dilatasi vena sehingga volume ventrikel kanan berkurang dan pengisian pada ventrikel kiri menjadi lebih baik.

Nebivolol juga mempunyai efek menghambat enzim yang menghasilkan superoksida (O2-) seperti nicotinamidedifosfate [NAD(P)H] oxidase, mitokondria dan siklooksigenase. Superoksida berperan dalam pengaktifan peroksinitrat (ONOO-) yang menghambat eNOS dalam menghasilkan nitric oxide. Nebivolol dikatakan meningkatkan fungsi endotelium melalui penurunan produksi superoxide, penurunan infiltrasi makrofag dan penghambatan [NAD(P)H] oxidase.

Menurut munzel (2009), Nebivolol selain memiliki efek beta 1 antagonis dan beta3 agonis secara tidak langsung obat ini juga menghambat pelepasan LDL (Low Density Lippoprotein) oleh karena adanya aktivasi dari Nitric Oxide.

Namun obat ini juga memiliki kelemahan, Efek samping dari penggunaan nebivolol antara lain lemas, sakit kepala, bradikardia, insomnia dan pusing. Penggunaan nebivolol masih kontraindikasi pada pasien dengan syok kardiogenik, severe bradycardia, AV nodal block greater, decompesated heart failure dan severe hepatic disease.

RUJUKAN

1.    Rosei EA, Rizzoni D. Metabolic Profile of Nebivolol, a β-Adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics. Departemen of Medical and Surgical Sciences, Clinica Medica, University of Brescia, Italy. 2007;67(8):1-11

2.    Aram VC. National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). U.S. Departement of Health and Human Services; 2003;03:5233

3.    Weiss R. Nebivolol: a novel beta-blocker with nitric oxide-induced vasodilatation. Androscoggin Cardiology Associates. 2006;2(3):303-3

4.    Munzel T, Gori T. The Somewhat-Different β-Adrenergic Receptor Blocker. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(16):1491-1499

5.    Gray CL, Ndefo UA. Nebivolol: A New Antihypertensive Agent. American Journal of Health-System Phramacy. 2008;65(12):1125-1133

Edema Perifer Terhadap Pemberian Calcium Channel Blocker

Calcium Channel Blocker Sebagai Pencetus Edema Perifer 

Calcium channel blocker (CCB) adalah sekelompok obat yang bekerja dengan menghambat secara selektif masuknya ion Ca²⁺ melewati slow channel yang terdapat pada membran sel (sarkolema) otot jantung dan pembuluh darah, sehingga mendilatasi arteri utama jantung, dan meningkatkan pengiriman oksigen ke otot jantung dengan menghambat spasme arteri koroner. 

Berdasarkan struktur kimianya, CCB dapat dibedakan atas 5 golongan obat:

Dyhidropyridine (DHP) : Amilodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine.  

-          Dyphenilalkilamine : Verapamil dll 

-          Benzotiazepin : Diltiazem dll, 

-          Piperazine : Sinarizine dll, 

-          Lain-lain : Bepridil dll.

 

Gambar 1. Mekanisme kerja Calcium Channel Blocker

 

Berdasarkan lama kerjanya, CCB dibedakan menjadi short acting (mula kerjanya cepat, tetapi masa kerjanya pendek) dan long acting ( mula kerjanya lebih lambat, tetapi masa kerjanya panjang) 

Beberapa tipe penyekat-kanal-kalsium adalah tipe L (tempat ditemukan: Otot, saraf), tipe T (tempat ditemukan: jantung, saraf), tipe N (tempat ditemukan: saraf), tipe P (tempat ditemukan saraf purkinje serebral). 

Cara kerja CCB tipe L merupakan tipe yang dominan pada otot jantung dan otot polos dan diketahui terdiri dari beberapa reseptor obat. Telah dibuktikan bahwa ikatan nifedipin dan dyhidropyridine lainnya terdapat pada satu situs, sedangkan verapamil dan diltiazem diduga mengadakan ikatan pada reseptor yang berkaitan erat, tetapi tidak identik pada regio lainnya. Ikatan obat pada reseptor verapamil atau diltiazem juga mempengaruhi pengikatan dyhidropyridine. Region reseptor tersebut bersifat stereoselektif, karena terdapat perbedaan yang mencolok baik dalam afinitas pengikatan stereoisomer maupun potensi farmakologis pada enansiomer verapamil, diltiazem dan kongener nifedipin yang secara optis aktif.  

 

Beberapa CCB berbeda dalam hal lama kerjanya, proses eliminasi dari tubuh dan kemampuannya untuk mempengaruhi denyut dan kontraksi jantung.

CCB atau agen penghambat kanal kalsium terutama golongan dyhidropyridine merupakan obat antihipertensi yang sering diberikan baik tunggal maupun kombinasi dengan obat lain. Menurut JNC 8, pasien hipertensi tanpa komplikasi yang berkulit hitam dapat diberikan CCB tunggal jika diuretik tiazid dikontraindikasikan. 

Berdasarkan Journal of Hypertension menyebutkan bahwa penggunaan CCB tunggal meningkatkan risiko edema perifer. CCB sebagai pencetus edema perifer dihubungkan dengan peningkatan tekanan hidrostatik kapiler yang disebabkan oleh dilatasi pembuluh darah pre-kapiler yang lebih besar dibandingkan post-kapiler. Edema perifer yang disebabkan CCB lebih dikarenakan efek vasodilatasi bukan retensi cairan. Pemberian diuretik bukan alternatif logis untuk mengatasi efek samping ini. Pemberian obat ACEi (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor)  atau ARB (Angiotensin Receptor Blocker) ideal digunakan untuk mengurangi dan mencegah risiko edema perifer. 

Pemberian kombinasi CCB dengan ACEi atau ARB terbukti menurunkan risiko edema perifer dibandingkan dengan pemberian tunggal CCB. Ternyata, CCB merupakan vasodilator selektif terhadap arteri pada sirkulasi yang menyebabkan resistensi pembuluh darah vena. Penghambatan terhadap Renin Angiotensin System oleh pemberian ACEi atau ARB menimbulkan vasodilatasi terhadap arteri dan vena. Sehingga mencegah terjadinya resistensi pembuluh darah vena. ACEi dan ARB juga menurunkan aktivasi sistem saraf simpatis yang disebabkan oleh CCB.

 Gambar 2. Perbandingan CCB Tunggal dan Kombinasi Terhadap Risiko Edema Perifer 

Pilhan terhadap regimen ACEi–CCB atau ARB–CCB bergantung pada multifaktor, yakni kepatuhan, ketersediaan obat, biaya dan efikasi. Fixed Dose Combination ARB-CCB telah ditetapkan untuk mendukung dan memaksimalkan pengobatan kepada pasien yang berisiko terjadinya efek samping edema. 

CCB merupakan obat yang terbukti efektif dan berperan penting dalam penanganan hipertensi. Obat ini memiliki banyak efek menguntungkan seperti penurunan terhadap tingkat progresi dari arterosklerosis karotid. Upaya terhadap optimalisasi penggunaan obat ini terus dilakukan terutama dengan meminimalisasi risiko efek samping, yakni edema perifer.